結合自由能的計算基于結構的藥物設計方法有多種多樣，包括分子對接、數據庫搜索以及從頭設計等等，但是它們最終往往都面臨一個同樣的問題就是藥物分子活性的評價。許多藥物和其它生物分子的活性都是通過與受體大分子之間的相互作用表現出來的，所以受體和配體之間結合自由能(binding afinity)評價是基于結構的計算機輔助藥物分子設計的核心問題。你以為純科幻片只有特效沒有演技，精確的自由能預測方法能夠大大提高藥物設計的效率。在過去的20年中，隨著受體一配體相互作用的理論研究以及計算機輔助藥物分子設計方法的快速發展，自由能預測方法的研究受到了越來越多的關注在配體(包括藥物)和受體的相互作用過程中，牽涉到兩類相互作用，即非鍵相互作用和共價相互作用。影視視頻制作非鍵相互作用包括靜電相互作用、范德華相互作用以及氫鍵相互作用等等，這些相互作用都可以通過力場計算進行比較簡單的表達;而共價相互作用則牽涉到化學鍵的斷裂和生成，需要用量子力學的方法進行考察。在藥物分子和受體的相互作用時，一般只牽涉到非鍵相互作用.而共價相互作用只存在少數體系中。從宣傳片最難起筆的片頭說起根據熱力學原理，公司宣傳片拍攝結合自由能和結合常數K,存在定量的關系：G= RTlnK 自由能的計算方法主要可以分為三類:第一類方法包括自由能微擾(Free Energy Perturbation FEN 和熱力學積分(Thermodynamic Integration. TI)方法。這類方法是最為經典的方法，為大家所廣泛接受。這類方法從原理上比較嚴格，計算結果也較為精確.但需要長時間的數據采集，對計算體系有嚴格的限制，只能適合較為簡單的情況，因此在藥物設計中還沒有達到實用化的階段。第二類方法包括一系列基于經驗方程的計算方法，這類方法把結合自由能分解為不同的相互作用能量項，通過一組訓練集并利用統計方法來得到自由能計算的經驗公式。這類方法取樣簡單，計算量小，在藥物設計中應用較多。但這類方法得到的經驗公式很依賴于訓練集的選擇，對不同的體系具有不同的預測能力。而且這類方法不能很好的考慮體系的柔性以及溶劑效應，因此它一般只能對一些體系具有有限的預測能力，也只能作為初篩的手段。第三類方法就是近幾年發展起來的基于分子動力學采樣的自由能預測方法，公司宣傳片拍攝主要包括LIE方法和MM/PBSA方法FEP的基本思想是從一個己知體系出發，通過一系列微小的變化變到另一個體系，在每一個變化步驟做分子動力學模擬，把每一步的體系勢能代入相應的公式中，就可以得到兩步之間的自由能變化，把所有的自由能變化加起來，就得到兩個體系之間的自由能變化。如果有兩個配體分子A和B，它們和受體S 形成了復合物AS和BS。為了求算這兩個配體分子和受體之間結合自由能的差值，則需要通過熱力學循環。透析廣告效果調查體系！先求算配體分子A和B之間的自由能變AG,，然后再求算出復合物AS和BS之間的自由能變在一般的自由能微擾的計算中，求算的都是兩個配體分子和受體之間結合能的差值。在有些應用中，也可以采用這種方法來計算單個配體和受體之間的結合自由能。只是自由能差的定義上與FEP方法有所不同。TI也分普通的熱力學積分和動態熱力學積分(dynamic modified thermodynamic integration)兩種FEP和TI是比較經典的自由能計算的方法，它們的優點在于理論嚴格，邏輯清晰，具有普適性。但它的缺陷也非常明顯:首先這兩種方法計算量大，耗時; 其次，它們只能計算差別較小的兩態之間的相對結合自由能，當兩態差別較大時，我們很難指定變化的路徑。由于這些缺陷，這兩種方法在藥物設計中的應用受到了很大的局限線性相互作用能(linear interaction energy, LIE)的自由能計算方法,是近幾年發展起來的一種基于分子動力學采樣的自由能計算方法。它應該是介于前兩類方法之間的一類方法。它也需要進行分子動力學的采樣，但和 FEP比較，這個方法僅僅需要對體系的始態和終態做動力學采樣，因此計算量比FEP大大減少。和半經驗方程方法比較，它的優勢也非常明顯，首先它用分子動力學和蒙特卡羅模擬考慮了體系的柔性，在正確預測復合物結構的基礎上對體系的構象空間進行采樣;其次它通過采用在溶劑環境以及蛋白環境兩次分子動力學采樣，考察了去溶劑化效應對結合自由能的影響線性響應理論用于簡單離子的水合作用取得了一些成功，例如1990年Aqvist用自由能微擾的方法模擬了Na+和Ca2+的水溶液體系，計算結果比較好。1996年，qvist又對多個體系進行了進一步的系統研究，研究表明大部分體系都能較好的符合所給出的公式，但是對一些體系尤其是包含較多氫鍵給體或受體的體系產生了一些偏離對藥物分子和受體之間的結合自由能中的極性部分，可以通過線性響應近似來處理。但對于非極性相互作用和疏水效應對自由能的影響，處理起來就困難一些。對于一些長鏈烷烴實驗已經證明其溶劑化自由能和烷烴的鏈長呈線性的關系。通過計算也已經證明對長鏈烷烴，其在水中和溶劑之間的平均非鍵相互作用能和烷烴的鏈長有很好的線性關系。因此，我們不難想到自由能中的非極性貢獻和溶質與溶劑之間平均范得華相互作用能存在一定的線性關系